人感染HBV后，病毒持续6 个月仍未被清除者称为慢性HBV 感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生（产）期和婴幼儿时期感染HBV 者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染[11]（Ⅰ)。其HBV感染的自然史一般可分为3 个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期[12]。

　　免疫耐受期的特点是HBV 复制活跃，血清HBsAg 和HBeAg 阳性，HBV DNA 滴度较高（＞10⁵ 拷贝/ml），血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常，肝组织学检查无明显异常。

　　免疫清除期表现为血清HBV DNA 滴度＞10⁵拷贝/ml ， 但一般低于免疫耐受期，ALT/ 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。

　　非活动或低（非）复制期表现为HBeAg 阴性，抗-HBe 阳性，HBV DNA 检测不到（PCR 法）或低于检测下限，ALT/AST 水平正常，肝组织学无明显炎症。

　　在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%~10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低（非）复制期，肝脏疾病缓解。无论是围生（产）期和婴幼儿时期，或是在青少年和成人期感染HBV 者，在其非活动或低（非）复制期的HBV 感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg 阳转；或发生前C 或C 区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg 阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。

　　儿童和成人HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者中，于5 和10 年后发展为非活动或低（非）复制期的比例分别为50% 和70%[13,14]（Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低[8]（非）复制期慢性HBV 感染者自然史的研究尚不充分，但有资料表明，这些患者可有肝炎反复发作。对一项684 例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎进行平均9 年（1~18.4 年）随访，进展为肝硬化和肝细胞癌（HCC） 的发生率分别为23%和4.4%[16,17] 。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg 持续阳性、ALT 水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV 或HIV 感染等[18-20]（I）。HBeAg 阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg 阴性者[1,10, 15]（Ⅱ-2）。

　　慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%[10]（Ⅰ）。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%~2% 、14%~20% 和70%~86% 。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10]（Ⅱ-2）。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg 血清学转换，且HBV DNA 持续转阴和ALT 持续正常者的生存率较高[10, 21]（Ⅰ,Ⅱ-3,)。

　　HBV 感染是HCC的重要相关因素，HBsAg 和HBeAg 均阳性者的HCC 发生率显著高于单纯HBsAg 阳性者[22]（Ⅱ-2）。肝硬化患者发生HCC 的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV 或HDV 感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg 阳性及HBV DNA 持续高水平（≥10⁵ 拷贝/ml）等[10]（Ⅰ)。在6 岁以前受感染的人群中，约25% 在成年时将发展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分与HBV 感染相关的HCC 患者无肝硬化证据。HCC 家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要[24]（Ⅱ-3）。

参考资料：《慢性乙肝防治指南》第三章－《自然史》，指南推荐意见所依据的证据共分为3 个级别5 个等次[1] ，在文中以中括号内罗马数字表示。

延伸阅读：《丙型肝炎的自然史》。